jämförande genomik

en enkel jämförelse av de allmänna egenskaperna hos genom som genomstorlek, antal gener och kromosomnummer presenterar en ingångspunkt i jämförande genomanalys. Data för flera helt sekvenserade modellorganismer visas i Tabell 1. Jämförelserna lyfter fram några slående resultat. Till exempel, medan den lilla blommande växten Arabidopsis thaliana har ett mindre genom än fruktflugan Drosophila melanogaster (157 miljoner baspar v. 165 miljoner baspar, respektive) den har nästan dubbelt så många gener (25 000 v. 13 000). Faktum är att A. thaliana har ungefär samma antal gener som människor (~25 000). Således är en mycket tidig lektion som lärt sig i den “genomiska eran” att genomstorleken inte korrelerar med evolutionär status, inte heller är antalet gener proportionerliga till genomstorleken.

jämförande genomstorlekar av människor och andra modellorganismer

Tabell 1: Jämförande genomstorlekar av människor och andra modellorganismer

konserverade segment i det mänskliga och musgenomet

Figur 1: konserverade segment i mänskliga och musgenom
mänskliga kromosomer, med segment som innehåller minst två gener vars ordning bevaras i musgenomet som färgblock. Varje färg motsvarar en viss muskromosom. Centromerer, subcentromeriskt heterokromatin av kromosomer 1, 9 och 16 och de repetitiva korta armarna på 13, 14, 15, 21 och 22 är i svart. (International Human Genome Sequencing Consortium; Lander, E. S. et al. 2001)

finare upplösningsjämförelser är möjliga genom direkta DNA-sekvensjämförelser mellan arter. Figur 1 visar en kromosom-nivå jämförelse av de mänskliga och mus genom som visar nivån av synteny mellan dessa två däggdjur. Synteny är en situation där gener är ordnade i liknande block i olika arter. Arten och omfattningen av bevarande av synteny skiljer sig väsentligt mellan kromosomer. Exempelvis representeras X-kromosomerna som enkla, ömsesidiga synteniska block. Mänsklig kromosom 20 motsvarar helt en del av muskromosom 2, med nästan perfekt bevarande av ordning längs nästan hela längden, störd endast av ett litet centralt segment. Mänsklig kromosom 17 motsvarar helt en del av muskromosom 11. Andra kromosomer visar emellertid bevis på mer omfattande interkromosomal omarrangemang. Resultat som dessa ger en extraordinär inblick i de kromosomala förändringar som har format musen och mänskliga Genom sedan deras avvikelse från en gemensam förfader för 75-80 miljoner år sedan.jämförelse av diskreta segment av Genom är också möjligt genom att anpassa homologt DNA från olika arter. Ett exempel på en sådan inriktning visas i Figur 2, där en human gen (pyruvatkinas: PKLR) och motsvarande PKLR-homologer från makak, hund, mus, kyckling och zebrafisk är inriktade. Regioner med hög DNA-sekvenslikhet med människa över en 12-kilobasregion av PKLR-genen plottas för varje organism. Lägg märke till den höga graden av sekvenslikhet mellan människa och makak (två primater) i både PKLR-exoner (blå) såväl som introner (röda) och oöversatta regioner (ljusblå) av genen. Däremot visar kyckling-och zebrafiskinriktningarna med människa endast likhet med sekvenser i de kodande exonerna; resten av sekvensen har divergerat till en punkt där den inte längre kan vara tillförlitligt anpassad till den mänskliga DNA-sekvensen. Genom att använda sådan datorbaserad analys för att nollställa de genomiska egenskaperna som har bevarats i flera organismer under miljontals år kan forskare lokalisera signalerna som representerar genernas placering, liksom sekvenser som kan reglera genuttryck. Faktum är att mycket av de funktionella delarna av det mänskliga genomet har upptäckts eller verifierats av denna typ av sekvensjämförelse (Lander et al. 2001) och det är nu en standardkomponent i analysen av varje ny genomsekvens.

mänsklig pklr-genregion jämfört med makaken, hunden, musen, kycklingen och zebrafiskgenomen

Figur 2: mänsklig PKLR-genregion jämfört med makaken, hunden, musen, kycklingen, och zebrafiskgenom
siffror på den vertikala axeln representerar andelen identiska nukleotider i ett 100-BP-fönster för en punkt på tomten. Siffror på den horisontella axeln indikerar nukleotidpositionen från början av den 12-kilobase humana genomiska sekvensen. Toppar skuggade i blått motsvarar pklr-kodningsregionerna. Toppar skuggade i ljusblått motsvarar PKLR mRNA oöversatta regioner. Toppar skuggade i rött motsvarar konserverade icke-kodande regioner (CNSs), definierade som områden där den genomsnittliga identiteten är > 75%. Justering genererades med hjälp av sekvensjämförelseverktyget VISTA (http://pipeline.lbl.gov).

jämförelser av Genom på olika fylogenetiska avstånd tjänar till att ta itu med specifika frågor.

Figur 3: jämförelser av Genom på olika fylogenetiska avstånd tjänar till att ta itu med specifika frågor.

vi har lärt oss från homolog sekvensinriktning att informationen som kan uppnås genom att jämföra två genomer tillsammans är till stor del beroende av det fylogenetiska avståndet mellan dem. Fylogenetiskt avstånd är ett mått på graden av separation mellan två organismer eller deras Genom i evolutionär skala, vanligtvis uttryckt som antalet ackumulerade sekvensförändringar, antal år eller antal generationer. Avstånden placeras ofta på fylogenetiska träd, som visar de härledda förhållandena mellan organismerna (Figur 3). Ju mer avlägset besläktade två organismer är, desto mindre sekvenslikhet eller delade genomiska egenskaper kommer att detekteras mellan dem. Således kan endast allmänna insikter om klasser av delade gener samlas in genom genomiska jämförelser på mycket långa fylogenetiska avstånd (t.ex. över en miljard år sedan deras separation). Över så mycket stora avstånd bevaras ordningen av gener och signaturerna av sekvenser som reglerar deras transkription sällan. vid närmare fylogenetiska avstånd (50-200 miljoner år av divergens) finns både funktionellt och icke-funktionellt DNA inom de konserverade segmenten. I dessa fall kommer de funktionella sekvenserna att visa signaturer av urval på grund av att deras sekvenser har förändrats mindre eller långsammare än icke-funktionellt DNA. Utöver förmågan att diskriminera funktionellt från icke-funktionellt DNA bidrar jämförande genomik också till identifieringen av allmänna klasser av viktiga DNA-element, såsom kodande exoner av gener, icke-kodande RNA och vissa genreglerande platser. däremot är mycket liknande genom separerade med cirka 5 miljoner år av evolution (som människa och schimpans) särskilt användbara för att hitta sekvensskillnaderna som kan redogöra för subtila skillnader i biologisk form. Dessa är sekvensförändringar under riktningsval, en process där naturligt urval gynnar en enda fenotyp och kontinuerligt skiftar allelfrekvensen i en riktning. Jämförande genomik är således ett kraftfullt och lovande tillvägagångssätt för biologisk upptäckt som blir mer och mer informativ när genomiska sekvensdata ackumuleras.

Lämna ett svar

Din e-postadress kommer inte publiceras.