Huile essentielle de Litsea, Litsea cubeba (Lauraceae) obtenue à partir des fruits par distillation

Évaluation toxicocinétique de l’huile de Litsea Cubeba sur la base des données existantes

REACH indique qu’une “évaluation du comportement toxicocinétique de la substance dans la mesure où elle peut être dérivée des informations disponibles pertinentes” devrait être effectuée au niveau de l’annexe VIII.

Informations générales

L’huile de Litsea Cubeba est une substance de composition inconnue ou variable, de Produits de réaction complexes ou de matériel Biologique (substances UVCB), ou plus spécifiquement une NCS (Substance Complexe Naturelle). En tant que telle, l’huile de Litsea Cubeba est une huile essentielle obtenue à partir des fruits de Litsea cubeba, Lauraceae, obtenue par distillation à la vapeur d’eau et éventuellement raffinée par distillation, et se compose des constituants identifiés suivants:

Name – Constituent

CAS Number – Constituent

Concentration

Range in NCS (% w/w)

Geranial

24.84 – 43

Neral

20.24 – 35

L-Limonene

2.3 – 18

β-Myrcene

0.74 – 1.8

Isogeranial

72203-98-6 / 55722-59-3

0.46 – 2.5

α-Pinene

0.46 – 2

1,8-Cineole

0.31 – 1.7

Sabinene

0.20 – 2

Nerol

0.18 – 1.2

(+)-Citronellal

< 0.01 – 7

Methyl Heptenone

< 0.01 – 5

(-)-linalol

< 0.01 – 3.3

β-Caryophyllene

< 0.01 – 3

Geraniol

< 0.01 – 2.9

Verbenol

< 0.01 – 2.2

Isoneral

< 0.01 – 2

β-(+)-Citronellol

< 0.01 – 1.5

The main constituents are (E)-3,7-dimethylocta-2,6-dienal (Geranial ; CAS 141-27-5), (Z)-3,7-dimethylocta-2,6-dienal (Neral; CAS 106-26-3) and (S)-p-mentha-1,8-diene (L-Limonene; CAS 5989-54-8), qui totalisent une fourchette de pourcentage d’environ 47 à 96%, et peuvent donc être considérés comme représentatifs de la substance.

Données ADME

Les données sur l’absorption, la distribution, le métabolisme et l’excrétion de l’huile de Litsea Cubeba elle-même ne sont pas disponibles et, par conséquent, l’évaluation toxicocinétique est basée sur les données toxicologiques disponibles pour l’huile de Litsea Cubeba, ainsi que sur les données relatives aux principaux constituants.

Informations tirées des études physico-chimiques et de toxicité:

Un aperçu des paramètres physico-chimiques pertinents pour l’huile de Litsea Cubeba est fourni ci-dessous.

Parameter

Litsea Cubeba oil

Physical state

Liquid

Structure

UVCB / NCB

Particle size

Not relevant

Log Kow

2.06 – 6.3 (16.90% of the known constituents has a log Kow >= 4)

Water solubility (mg/l)

0.5 – 4364 mg/L at 25°C.

Boiling point (°C)

83°C at 1013 hPa.

Vapour pressure

60.69 Pa at 25°C (The vapour pressure of the constituents range from 1.06 to 981 Pa.)

Absorption

Orale: Comme la plage de poids moléculaire de cet UVCB est inférieure à 500, les molécules de cet UVCB sont susceptibles d’être absorbées par le tractus oral / gastro-intestinal. On peut s’attendre à une absorption par les pores aqueux ou à un transport de telles molécules à travers les membranes avec le passage massif d’eau dans le tractus gastro-intestinal. De plus, l’absorption par diffusion passive est probablement basée sur les valeurs modérées de log Koe (entre -1 et 4) des constituants de la substance. L’absorption orale des constituants les plus lipophiles de cet UVCB (log Koe >4) peut être plus dépendante de la solubilisation micellaire.

Sur la base de la précédente, la substance peut être absorbée dans le corps humain par voie orale. Cela est corroboré par les résultats d’une étude de toxicité aiguë par voie orale, au cours de laquelle une mortalité a été observée après 5 000 mg/kg p.c. d’huile de Litsea Cubeba. De plus, dans l’étude par administration orale répétée, des effets systémiques ont été observés chez le rat et la souris. Ces résultats confirment que l’absorption systémique de la substance par le tractus gastro-intestinal a lieu.

En plus de ce qui précède, certaines informations concernant l’absorption orale sont disponibles pour Citral. Le citral se compose de géranium et de néral, qui sont deux des principaux constituants de l’huile de Litsea cubeba. Le géranium et le néral peuvent représenter jusqu’à 78% de l’UVCB. Dans le dossier Citral diffusé, une biodisponibilité de 90% a été fixée pour la voie orale, sur la base des données toxicocinétiques disponibles qui montrent une absorption orale rapide et élevée (Diliberto JJ, Usha G, Birnbaum LS, 1988). Par conséquent, pour la dérivation du DNEL dermique systémique, un taux d’absorption orale de 90% est supposé.

Dermique : Dans une étude de toxicité cutanée aiguë, la mortalité et les signes cliniques ont été observés chez les lapins exposés au groupe 2500 mg/kg p.c. (1/4 de lapins sont morts), ainsi qu’au groupe 5000 mg/kg p.c. (2/4 de lapins sont morts). Bien que ces résultats suggèrent une absorption cutanée élevée, dans cette étude, la peau a été abrasée, favorisant ainsi son absorption cutanée. Dans les deux études d’irritation cutanée in vivo disponibles dans le document TG 404 de l’OCDE où une exposition a été effectuée sur une peau intacte, aucun effet systémique n’a été signalé. Même si le Litsea cubeba n’est pas corrosif, les propriétés irritantes de la peau observées dans le test d’irritation cutanée in vivo suggèrent que cet UVCB peut endommager la peau et augmenter ainsi son potentiel de pénétration. Comme une sensibilisation est également observée pour cette substance dans une étude TG 429 de l’OCDE, une certaine absorption doit se produire. Sur la base des propriétés physico-chimiques de la substance, son poids moléculaire n’exclurait pas l’absorption cutanée, et sa solubilité dans l’eau et sa valeur LogP prédiseraient une absorption faible à modérée d’au moins une partie de ses constituants (guide de l’ECHA, 7.12, tableau R.7.12-3).

En outre, certaines informations concernant l’absorption cutanée sont disponibles pour le géranial et le néral, deux des principaux constituants de l’huile de Litsea cubeba testée sous forme de Citral. Même si une grande partie du citral devrait être perdue en raison de l’évaporation, des études indiquent que le reste a le potentiel d’être absorbé par voie cutanée. Dans une étude d’application cutanée in vivo par Diliberto et al. (1988) environ 50 % du citral appliqué par voie cutanée a été perdu en raison de l’évaporation et de l’absorption par le dispositif d’application pendant l’administration cutanée. Cependant, après 72 heures, les recouvrements étaient d’environ. 10% sur le site de la peau traitée, env. 10% dans les tissus restants, env. 20 ou 30% dans les excréments (groupes à dose de 5 ou 50 mg / kg). De plus, Scolnik et al (1994) ont signalé une absorption percutanée dans la circulation systémique dans les 2,5 minutes suivant l’application topique de Citral. La perméabilité cutanée a également été mise en évidence dans une vitrostudie par Hayes et al. (2003) dans lequel le citral a été absorbé dans toutes les couches ou la peau humaine fraîchement excisée.

Pris ensemble, les informations disponibles sur l’huile de Litsea cubeba et ses constituants indiquent qu’une absorption cutanée faible à modérée d’au moins une partie de ses constituants est à prévoir, bien que la forte volatilité des constituants puisse limiter son absorption. Par conséquent, pour la dérivation du DNEL dermique systémique, un taux de pénétration dermique de 50% est supposé.

Inhalation: L’absorption par les poumons, pour les constituants hautement lipophiles (log Koe >4), avec une faible solubilité dans l’eau peut se faire principalement par solubilisation micellaire. Les constituants avec des valeurs log Koe plus modérées (entre -1 et 4) favoriseraient l’absorption directement à travers l’épithélium des voies respiratoires par diffusion passive. Ces propriétés physico-chimiques faciliteraient également l’absorption directement à travers l’épithélium des voies respiratoires après aspiration.

Distribution

La distribution de l’huile de Litsea Cubeba et de son constituant principal est attendue sur la base des masses moléculaires relativement faibles. La distribution (des constituants) dans tout le corps serait également possible en raison de la large gamme de solubilités dans l’eau, tandis que la plage de Log Koe plus élevée suggère également une distribution possible dans les cellules. Les signes de toxicité et les organes cibles suggèrent que la substance est au moins distribuée dans les reins et la moelle osseuse.

Métabolisme

Aucune information sur le métabolisme ne peut être dérivée des données physico-chimiques disponibles pour l’huile de Litsea Cubeba. Pour les principaux constituants du L-Limonène UVCB, néral et géranial, on s’attend à une oxydation du groupe aldéhyde en alcools, ainsi qu’à la formation de métabolites de l’acide dicarboxylique et de conjugués glucuronides.

Élimination

Sur la base des effets rénaux observés dans l’étude de toxicité à doses répétées, l’excrétion devrait avoir lieu par le rein. Ceci est soutenu par les poids moléculaires relativement faibles. L’excrétion par la bile est peu probable, car chez le rat, il a été constaté que les substances dont le poids moléculaire est inférieur à 300 n’ont pas tendance à être excrétées dans la bile (Renwick, 1994). Une certaine excrétion via le lait maternel, la salive et la sueur ne peut être exclue, car certains constituants de l’UVCP peuvent être considérés comme lipophiles (Log Koe >4).

Accumulation

Il est possible que les constituants les plus hautement lipophiles de cet UVCB (log P >4) s’accumulent chez des individus fréquemment exposés (par exemple quotidiennement au travail) à ces substances. Une fois l’exposition arrêtée, la concentration dans le corps diminuera à un rythme déterminé par la demi-vie de la substance (Rozman et Klaassen, 1996).

Conclusion

L’absorption orale est attendue sur la base des informations issues des études disponibles et des paramètres physico-chimiques favorables. Pour l’absorption cutanée une absorption cutanée faible à modérée d’au moins une partie de ses constituants est à prévoir sur la base des informations provenant des études disponibles et des paramètres physico-chimiques. Une distribution et une excrétion relativement larges dans l’urine sont attendues en fonction des plages de solubilité dans l’eau et des faibles poids moléculaires. Les valeurs d’absorption à utiliser pour l’évaluation du danger sont donc prises comme 100% pour la voie d’inhalation, 90% pour la voie orale et 50% pour la voie cutanée.

Diliberto JJ, Usha G, Birnbaum LS (1988) Disposition du Citral chez les rats Fischer mâles. Métab médicamenteux. Dispos. 16, 721-727

Hayes AJ, Markovic B (2003) Toxicity of Australian essential oil Backhousia citriodora (lemon myrtle). Partie 2: Absorption et histopathologie après application sur la peau humaine. Food Chem Toxicol 41: 1409-1416

Renwick AG (1994) Toxicocinétique – pharmacocinétique en toxicologie. Dans Hayes, A.W. (éd.) Principes et méthodes de toxicologie. Raven Press, New York, États-Unis, p. 103.

Rozman KK et Klaassen CD (1996) Absorption, Distribution et excrétion de substances toxiques. Dans : CD Klaassen (Éd.) La toxicologie de Cassarett et Doull: La science fondamentale des Poisons. McGraw-Hill, New York, États-Unis.

Scolnik M, Konichezky M, Tykochinsky G, Servadio C, Abramovici A (1994) Immediate vasoactive effect of Citral on the adolescent rat ventral prostrate. Prostrate 25: 1-9

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