Ätherisches Öl von Litsea, Litsea cubeba (Lauraceae), gewonnen aus den Früchten durch Destillation

Toxikokinetische Bewertung von Litsea Cubeba-Öl auf der Grundlage vorhandener Daten

REACH weist darauf hin, dass eine “Bewertung des toxikokinetischen Verhaltens des Stoffes, soweit sich aus den einschlägigen verfügbaren Informationen ableiten lässt”, auf der Ebene von Anhang VIII durchgeführt werden sollte.

Allgemeine Informationen

Litsea Cubeba Oil ist eine Substanz unbekannter oder variabler Zusammensetzung, komplexe Reaktionsprodukte oder biologisches Material (UVCB-Substanzen) oder genauer gesagt eine NCS (Natural Complex Substance). Als solches ist Litsea Cubeba Oil ein ätherisches Öl, das aus den Früchten von Litsea Cubeba, Lauraceae, gewonnen wird, durch Wasserdampfdestillation gewonnen und gegebenenfalls durch Destillation raffiniert wird und aus den folgenden identifizierten Bestandteilen besteht:

Name – Constituent

CAS Number – Constituent

Concentration

Range in NCS (% w/w)

Geranial

24.84 – 43

Neral

20.24 – 35

L-Limonene

2.3 – 18

β-Myrcene

0.74 – 1.8

Isogeranial

72203-98-6 / 55722-59-3

0.46 – 2.5

α-Pinene

0.46 – 2

1,8-Cineole

0.31 – 1.7

Sabinene

0.20 – 2

Nerol

0.18 – 1.2

(+)-Citronellal

< 0.01 – 7

Methyl Heptenone

< 0.01 – 5

(-)-linalol

< 0.01 – 3.3

β-Caryophyllene

< 0.01 – 3

Geraniol

< 0.01 – 2.9

Verbenol

< 0.01 – 2.2

Isoneral

< 0.01 – 2

β-(+)-Citronellol

< 0.01 – 1.5

The main constituents are (E)-3,7-dimethylocta-2,6-dienal (Geranial ; CAS 141-27-5), (Z)-3,7-dimethylocta-2,6-dienal (Neral; CAS 106-26-3) and (S)-p-mentha-1,8-diene (L-Limonene; CAS 5989-54-8), die sich zu einem prozentualen Bereich von etwa 47- 96% addieren und daher als repräsentativ für den Stoff angesehen werden können.

ADME-Daten

Daten zu Absorption, Verteilung, Metabolismus und Ausscheidung von Litsea Cubeba-Öl selbst liegen nicht vor, und daher basiert die toxikokinetische Bewertung auf den verfügbaren toxikologischen Daten für Litsea Cubeba-Öl sowie auf Daten für die Hauptbestandteile.

Informationen aus physikalisch-chemischen und Toxizitätsstudien:

Nachfolgend finden Sie eine Übersicht über die relevanten physikalisch-chemischen Parameter für Litsea Cubeba-Öl.

Parameter

Litsea Cubeba oil

Physical state

Liquid

Structure

UVCB / NCB

Particle size

Not relevant

Log Kow

2.06 – 6.3 (16.90% of the known constituents has a log Kow >= 4)

Water solubility (mg/l)

0.5 – 4364 mg/L at 25°C.

Boiling point (°C)

83°C at 1013 hPa.

Vapour pressure

60.69 Pa at 25°C (The vapour pressure of the constituents range from 1.06 to 981 Pa.)

Absorption

Oral:Da der Molekulargewichtsbereich dieses UVCB unter 500 liegt, werden die Moleküle in diesem UVCB wahrscheinlich über den oralen / GI-Trakt absorbiert. Die Aufnahme durch wässrige Poren oder die Beförderung solcher Moleküle über Membranen mit dem Massendurchgang von Wasser im GI-Trakt ist zu erwarten. Darüber hinaus basiert die Aufnahme durch passive Diffusion wahrscheinlich auf den moderaten Log-Kow-Werten (zwischen -1 und 4) der Bestandteile innerhalb der Substanz. Die orale Resorption der stärker lipophilen Bestandteile dieses UVCB (log Kow > 4) kann stärker von der mizellaren Solubilisierung abhängen.

Basierend auf dem vorherigen kann die Substanz über den oralen Weg im menschlichen Körper absorbiert werden. Dies wird durch die Ergebnisse einer Studie zur oralen akuten Toxizität gestützt, in der Mortalität nach 5000 mg/ kg körpergewicht Litsea Cubeba-Öl beobachtet wurde. Darüber hinaus wurden in der Studie mit oraler wiederholter Gabe systemische Wirkungen bei Ratten und Mäusen beobachtet. Diese Befunde bestätigen, dass eine systemische Resorption der Substanz über den Gastrointestinaltrakt erfolgt.

Zusätzlich zu den oben genannten Informationen sind einige Informationen zur oralen Resorption für Citral verfügbar. Citral besteht aus Geranial und Neral, die zwei der Hauptbestandteile von Litsea Cubeba Oil sind. Geranial und Neral können bis zu 78% der UVCB ausmachen. Im disseminierten Citral-Dossier wurde auf der Grundlage der verfügbaren toxikokinetischen Daten eine 90% ige Bioverfügbarkeit für den oralen Weg festgelegt, die eine schnelle und hohe orale Resorption zeigt (Diliberto JJ, Usha G, Birnbaum LS, 1988). Daher wird für die Ableitung des systemischen Dermal -DNELS eine orale Absorptionsrate von 90% angenommen.

Dermal:In einer Studie zur akuten dermalen Toxizität wurden Mortalität und klinische Symptome bei Kaninchen beobachtet, die der 2500 mg / kg kg-Gruppe ausgesetzt waren (1/4 Kaninchen starben), sowie die 5000 mg/ kg kg (2/4 Kaninchen starben). Obwohl diese Ergebnisse auf eine hohe dermale Absorption hindeuten, wurde in dieser Studie die Haut abgerieben, wodurch ihre dermale Absorption gefördert wurde. In den beiden verfügbaren OECD TG 404-In-vivo-Hautreizungs-Studien, in denen die Exposition gegenüber intakter Haut durchgeführt wurde, wurden keine systemischen Wirkungen berichtet. Obwohl Litsea Cubeba kein Ätzmittel ist, deuten die im In-vivo-Hautreizungstest beobachteten hautreizenden Eigenschaften darauf hin, dass dieses UVCB die Haut schädigen und dadurch sein Penetrationspotential erhöhen kann. Da in einer OECD-Studie TG 429 auch für diesen Stoff eine Sensibilisierung beobachtet wird, muss eine gewisse Aufnahme erfolgen. Basierend auf den physikalisch-chemischen Eigenschaften des Stoffes würde sein Molekulargewicht die dermale Aufnahme nicht ausschließen, und seine Wasserlöslichkeit und sein LogP-Wert würden eine geringe bis mäßige Absorption zumindest eines Teils seiner Bestandteile vorhersagen (ECHA-Anleitung, 7.12, Tabelle R.7.12-3).

Darüber hinaus liegen einige Informationen zur dermalen Absorption für Geranial und Neral vor, zwei der Hauptbestandteile von Litsea Cubeba Oil, die in Form von Citral getestet wurden. Obwohl erwartet wird, dass ein großer Teil von Citral durch Verdunstung verloren geht, zeigen Studien, dass der Rest das Potenzial hat, dermal absorbiert zu werden. In einer in vivo dermalen Anwendungsstudie von Diliberto et al. (1988) Etwa 50% des dermal applizierten Citral gingen durch Verdunstung und Absorption durch die Applikationsvorrichtung während der dermalen Verabreichung verloren. Nach 72 Stunden waren die Wiederfindungen jedoch ca. 10% auf der behandelten Hautstelle, ca. 10% in den übrigen Geweben, ca. 20 oder 30% in den Ausscheidungen (5 oder 50 mg / kg-Dosisgruppen). (1994) berichteten über eine perkutane Resorption in den systemischen Kreislauf innerhalb von 2,5 Minuten nach topischer Anwendung von Citral. Die dermale Permeabilität wurde auch in einer in Vitrostudie von Hayes et al. (2003), bei denen Citral in allen Schichten oder frisch ausgeschnittener menschlicher Haut absorbiert wurde.

Insgesamt deuten die verfügbaren Informationen über Litsea Cubeba-Öl und seine Bestandteile darauf hin, dass eine geringe bis mäßige dermale Absorption zumindest eines Teils seiner Bestandteile zu erwarten ist, obwohl die hohe Flüchtigkeit der Bestandteile seine Absorption einschränken kann. Daher wird für die Ableitung des systemischen dermalen DNEL eine dermale Penetrationsrate von 50% angenommen.

Inhalation:Die Aufnahme der hochlipophilen Bestandteile (log Kow >4) mit geringer Wasserlöslichkeit über die Lunge kann hauptsächlich über mizellare Solubilisierung erfolgen. Die Bestandteile mit moderateren Log-Kow-Werten (zwischen -1 und 4) würden die Absorption direkt über das Atemwegsepithel durch passive Diffusion begünstigen. Diese physikalisch-chemischen Eigenschaften würden auch die Absorption direkt über das Atemwegsepithel nach Aspiration erleichtern.

Verteilung

Die Verteilung von Litsea Cubeba-Öl und seinem Hauptbestandteil wird aufgrund der relativ niedrigen Molekulargewichte erwartet. Auch eine Verteilung (von Bestandteilen) im ganzen Körper wäre aufgrund des breiten Spektrums an Wasserlöslichkeiten möglich, während der höhere Log-Kow-Bereich auch eine mögliche Verteilung in Zellen nahelegt. Anzeichen von Toxizität und Zielorganen deuten darauf hin, dass die Substanz zumindest auf die Niere und das Knochenmark verteilt ist.

Metabolismus

Aus den physikalisch-chemischen Daten, die für Litsea Cubeba-Öl verfügbar sind, können keine Informationen zum Metabolismus abgeleitet werden. Für die Hauptbestandteile der UVCB L-Limonen, Neral und Geranial wird eine Oxidation der Aldehydgruppe zu Alkoholen sowie die Bildung von Dicarbonsäuremetaboliten und Glucuronidkonjugaten erwartet.

Elimination

Aufgrund der in der Toxizitätsstudie bei wiederholter Gabe beobachteten renalen Wirkungen wird erwartet, dass die Ausscheidung über die Niere erfolgt. Dies wird durch die relativ niedrigen Molekulargewichte unterstützt. Eine Ausscheidung über die Galle ist unwahrscheinlich, da bei der Ratte festgestellt wurde, dass Substanzen mit Molekulargewichten unter 300 nicht dazu neigen, in die Galle ausgeschieden zu werden (Renwick, 1994). Eine gewisse Ausscheidung über Muttermilch, Speichel und Schweiß ist nicht auszuschließen, da einige Bestandteile des UVCP als lipophil angesehen werden können (Log Kow > 4).

Akkumulation

Es besteht die Möglichkeit, dass sich die höher lipophilen Bestandteile dieses UVCB (log P >4) bei Personen anreichern, die diesen Substanzen häufig (z. B. täglich bei der Arbeit) ausgesetzt sind. Sobald die Exposition aufhört, nimmt die Konzentration im Körper mit einer Rate ab, die durch die Halbwertszeit der Substanz bestimmt wird (Rozman und Klaassen, 1996).

Schlussfolgerung

Basierend auf Informationen aus den verfügbaren Studien und günstigen physikalisch-chemischen Parametern wird eine orale Aufnahme erwartet. Für die dermale Resorption ist aufgrund von Informationen aus verfügbaren Studien und physikalisch-chemischen Parametern eine geringe bis mäßige dermale Resorption zumindest eines Teils seiner Bestandteile zu erwarten . Aufgrund von Wasserlöslichkeitsbereichen und niedrigen Molekulargewichten wird eine relativ breite Verteilung und Ausscheidung über den Urin erwartet. Die für die Gefährdungsbeurteilung zu verwendenden Absorptionswerte werden daher als 100% für den Inhalationsweg, 90% für den oralen Weg und 50% für den dermalen Weg angenommen.

Diliberto JJ, Usha G, Birnbaum LS (1988) Disposition von Citral bei männlichen Fischer-Ratten. Droge Metab. In: Dispos. 16, 721-727

Hayes AJ, Markovic B (2003) Toxizität des australischen ätherischen Öls Backhousia citriodora (Zitronenmyrte). Teil 2: Resorption und Histopathologie nach Anwendung auf der menschlichen Haut. Food Chem Toxicol 41: 1409-1416

Renwick AG (1994) Toxikokinetik – Pharmakokinetik in der Toxikologie. In Hayes, A.W. (Hrsg.) Prinzipien und Methoden der Toxikologie. Raven Press, New York, USA, S.103.

Rozman KK und Klaassen CD (1996) Absorption, Verteilung und Ausscheidung von toxischen Substanzen. In: Klaassen CD (Hrsg.) Cassarett und Douls Toxikologie: Die Grundlagenforschung der Gifte. McGraw-Hill, New York, Vereinigte Staaten.

Scolnik M, Konichezky M, Tykochinsky G, Servadio C, Abramovici A (1994) Immediate vasoactive effect of Citral on the adolescent rat ventral prostrate. Prostrate 25: 1-9

Schreibe einen Kommentar

Deine E-Mail-Adresse wird nicht veröffentlicht.